Az mRNS-ek nem tervezett fehérjéket is termelhetnek, de nincs bizonyíték káros mellékhatásra
A messenger RNS sejten belüli stabilitását elősegítő változtatások megzavarhatják a fehérjeszintézist
2023. december 6. írta: Gretchen Vogel
A hírvivő RNS (kék) a sejtek riboszómáit új fehérjék előállítására irányítja (piros).
A hírvivő RNS (mRNS) vakcinák még a világjárvány idején beadott több milliárd adag után is tartogatnak meglepetéseket. Egy frissen elvégzett tanulmány kimutatta, hogy váratlanul kis mennyiségű nem kívánt fehérje termelésére késztethetik a sejteket. Nincs bizonyíték arra, hogy ezek a hibák veszélyeztetnék a COVID-19 oltások biztonságát, amelyek milliók életét mentették meg, és a kutatók már javasoltak egy olyan megoldást, amely segíthet biztonságosabbá és még hatékonyabbá tenni a jövőben az mRNS-eken alapuló vakcinákat vagy gyógyszereket.
Más tudósok szerint nincs semmi aggasztó az új munkában, amelyről ma a Nature-ben számoltak be*, és egyetértenek abban, hogy segíthet javítani a még fejlesztés alatt álló mRNS-kezelések tervezését. A „mérföldkőnek számító tanulmány” friss betekintést nyújt abba, hogy a sejtek hogyan állítanak elő fehérjéket természetes és mesterséges mRNS-ből egyaránt – mondta Stephen Griffin, a Leedsi Egyetem virológusa az Egyesült Királyság-beli Science Media Centernek. Hozzátette, hogy „az RNS-technológiának a vakcinákon túlmutató, szélesebb körű jövőbeni terápiás alkalmazásai magasabb és gyakoribb adagolást jelenthetnek, ezért minden lehetséges problémát kezelni kell”.
Az mRNS szálai a sejtek génjeiben kódolt tervrajzokat továbbítják a riboszómáknak nevezett fehérjekészítő gépezetükhöz. A riboszómák egyszerre három bázist olvasnak be az mRNS-be, és ezek a kodonok egy-egy aminosavat határoznak meg a fehérjében. A lehetséges mRNS vakcinák és terápiák mesterséges mRNS-ből állnak, amely egy specifikus fehérje receptjét hordozza. A vakcinák esetében a cél az, hogy immunválaszt hozzanak létre a fehérjére – például a pandémiás koronavírus tüskefehérjére. Az mRNS-terápiák célja, hogy rávegyék az ember saját sejtjeit egy betegség kezelésére alkalmas fehérje előállítására.
De mivel az idegen RNS általában azt jelenti, hogy egy vírus támad, a sejtek hajlamosak felismerni és elpusztítani azt. Karikó Katalin és Drew Weissman, a Pennsylvaniai Egyetem munkatársa évtizedekkel ezelőtt felfedezte, hogy ha megváltoztatják az mRNS egyik bázisát, és az uridint pszeudouridinre cserélik, a módosított szál elég hosszú ideig elkerülheti a pusztulást ahhoz, hogy a sejtek előállítsák a kívánt fehérjét. A kutatás, amelyért vasárnap Nobel-díjat kapnak Svédországban, segített felgyorsítani a potenciális mRNS-oltások és terápiák kifejlesztését.
Az új munka azonban úgy találja, hogy az RNS-módosítási stratégiának van egy mellékhatása. A Cambridge-i Egyetem toxikológusai, Anne Willis és James Thaventhiran, valamint kollégáik arra voltak kíváncsiak, hogy a pszeudouridin milyen hatással lehet a fehérjetermelési folyamatra. A riboszómák néha helytelenül fordítják le a természetes mRNS-eket, és a kutatók tudni akarták, hogy az ilyen hibák gyakoribbak-e, amikor megváltozott bázisokat helyeznek be. Olyan mRNS-eket terveztek, amelyek csak akkor késztetik az edényben lévő sejteket fluoreszcens fehérje előállítására, ha egy riboszóma „elcsúszik”, és hibásan kezdi olvasni a hárombetűs kodonokat, ezt a hibát kereteltolásnak nevezik. A természetes mRNS-ek esetében ez jellemzően inaktív fehérjéket termel, amelyeket a sejt lebont.
A kutatók azt találták, hogy a Pfizer és a Moderna COVID-19 vakcináiban használt pszeudouridint tartalmazó mRNS-ek sokkal nagyobb valószínűséggel indukálnak kereteltolásos fehérjéket, mint a normál uridineket tartalmazó mRNS-ek. Kísérleteik során a kísérleti mRNS-ekből előállított fehérjék nagyjából 8%-a kereteltolásos volt.
Annak tesztelésére, hogy ugyanaz a hatás jelentkezik-e a szervezetben, a csapat összehasonlította a beoltott egerek immunreakcióit vagy a Pfizer által gyártott COVID-19 mRNS vakcinával, vagy az AstraZeneca kevésbé széles körben használt DNS-alapú vakcinájával. Azt találták, hogy a Pfizerrel beoltott egerek antitesteket termeltek a frameshift-eredetű fehérjék ellen, míg az AstraZeneca vakcinával beoltott állatok nem.
A kutatók ezután 20 olyan ember immunválaszát vizsgálták meg, akik megkapták az AstraZeneca vakcinát, és 21 embernél, akik megkapták a Pfizer vakcinát. A Pfizer-recipiensek körülbelül egyharmadától származó vérminták immunreakciót mutattak a kereteltolásos fehérjékkel szemben, míg az AstraZeneca-recipiensektől származó minták egyike sem. Egyik ember sem számolt be az adott vakcina mellékhatásairól, és a kutatók szerint nincs bizonyíték arra, hogy az eltolt fehérje káros lenne.
A cambridge-i csapat egy sajtótájékoztatón hangsúlyozta, hogy munkája nem utal arra, hogy a COVID-19 vakcinák nem biztonságosak. Karikó megjegyzi, hogy a kereteltolódások gyakran előfordulnak természetes körülmények között is, amikor a fertőzött sejtek vírusfehérjéket termelnek. Ezek az eltolt fehérjék természetesen kiszélesíthetik a szervezet immunválaszát, így lehetséges, hogy a tüskéket célzó COVID-19 vakcinák még lendületet is kaphatnak a félreolvasott fehérjéktől. Amikor az új Nature-cikkről kérdezték, a Pfizer közvetlenül nem kommentálta az eredményeket, de egy nyilatkozatában azt mondta, hogy vakcinái „pozitív haszon-kockázat profillal rendelkeznek”. A Moderna szóvivője nem kívánt nyilatkozni.
Thaventhiran szerint azonban a kereteltolódás fontosabb lehet az mRNS-technológia más alkalmazásaiban, például a rákvakcinákban, amelyeket arra terveztek, hogy immunválaszt váltsanak ki a tumorspecifikus fehérjékre. A rákos betegek valószínűleg más kezelést is kaptak, amely megváltoztatja immunitásukat, így érzékenyebbek lehetnek a téves fehérjékkel és az általuk kiváltott immunreakciókkal szemben.
A cambridge-i csapat további kísérletei felvetették a kereteltolódások okát – és egy lehetséges módot annak elkerülésére. A csoport azt találta, hogy a riboszómák lelassulnak, amikor találkoznak a pszeudouridinnel, különösen akkor, ha a szekvencia egymás után többet tartalmaz belőlük. Ez valószínűleg azért van, mert a megváltozott bázisok „nem olyan jól illeszkednek” a riboszómákhoz, mint a szabványosak, ami növeli a kereteltolódások esélyét, mondja Willis. De van egy egyszerű megoldás, mondják a kutatók. Mivel az mRNS több kodont is használhat egy adott aminosavhoz, a molekulákat úgy lehet megtervezni, hogy elkerüljék a csúszásra hajlamos kodonokat. Például az mRNS-tervezők használhatják az UUC (két pszeudouridin és egy citidin) szekvenciát az UUU (három pszeudouridin) helyett. Mindkettő ugyanazt az aminosavat kódolja, de az előbbinek kevesebb hibát kell produkálnia. Kicsit olyan, mintha anyát írnék anya helyett** – mondja Willis. – Ez ugyanazt jelenti.
A kutatók olyan algoritmust fejlesztettek ki, amely azonosítja a potenciálisan problémás szekvenciákat, és helyettesíti azokat olyanokkal, amelyek kevésbé valószínű, hogy csúszást okoznak. A szinonim kodonok miatt továbbra is ugyanaz a fehérje keletkezik, csak pontosabban, mondja Willis. "Annyira egyszerű a megoldás, ez az, ami annyira izgalmas benne."
Rolf Marschalek, a frankfurti Goethe Egyetem molekuláris biológusa azt mondja, több bizonyítékot szeretne látni, mielőtt meggyőződne arról, hogy a kereteltolódások jelentős problémát jelentenek a módosított mRNS-ek esetében. Ugyanakkor egyetért azzal, hogy az új munka nem ad okot aggodalomra az mRNS COVID-19 vakcinák biztonsága miatt. "Sokkal nagyobb probléma, hogy az emberek alábecsülik az Omicron változatot, és nem kapják meg a frissített emlékeztető oltást" - mondja.
*a Nature cikk elérhetősége: https://www.nature.com/articles/s41586-023-06800-3
**az eredeti cikkben „mom instead of mum” szerepel, angol kiejtésben azonosak.
