Mikisz dalai mindig is mélyen politikaiak voltak, ahogy egész élete is. Meggyőződése miatt többször bebörtönözték, és száműzték Görögországon belül. Theodorakisz a második világháborúban részt vett a Görögország náci megszállásával szembeni ellenállásban. A második világháborút követő polgárháború idején, 1947-ben letartóztatták és megkínozták. 1967-1974 között a görögországi katonai diktatúra ellen fellépő vezető személyiség volt.

1964-ben vált ismertté világszerte, a Zorba a görög c. film zeneszerzőjeként.

2011-ben a nagy antifasiszta aktivistával, Manolis Glezosszal együtt elindította a "Közös felhívást Európa népeinek megmentéséért" című kezdeményezést. Ez egy széles európai front létrehozására szólított fel a gazdasági megszorító intézkedésekkel szemben, valamint a dolgozó emberek védelmét célzó nemzetközi fellépés összehangolására. Mikisz megtestesítette az internacionalizmus igazi szellemét.